Resident Evil 4 olayları, zombi virüsünün çıkış yaptığı ve kötü şöhretli Raccoon City’deki olaylardan altı yıl sonra gerçekleşir. Oyunun ana karakteri Leon S. Kennedy, o felakette hayatta kalan az sayıdaki kişiden biridir ve şimdi ABD hükümeti için özel bir ajan olarak çalışmaktadır. Görevi, ücra bir Avrupa köyüne gidip kaçırılan başkanın kızı Ashley Graham’ı kurtarmaktır.

Varışta, Leon yerel halkın agresif davrandığını ve bir tür bilinmeyen patojenin etkisi altında olduklarını keşfeder. Kısa süre sonra, köy sakinlerinin enfeksiyonu ve Ashley’nin kaçırılmasının arkasında, eski bir parazit olan Las Plagas’a tapınan gizemli bir kült olan Los Illuminados’un olduğu ortaya çıkar. Leon, sahip olduğu karanlık sırları çözme, sayısız dostu dönüştüren düşmanlar ve mutantlar arasından sıyrılma ve Ashley’i çok geç olmadan kurtarma göreviyle karşı karşıyadır.

RE4’ün oyun süreci, hayatta kalma korku unsurlarıyla dolu dinamik üçüncü şahıs aksiyonuna dayanıyor. Leon, bölgeyi keşfetmeli, bulmacaları çözmeli, kaynak toplamalı ve birçok düşmanla savaşmalıdır. Dövüş sistemi, serinin önceki parçalarında olduğundan önemli ölçüde farklıdır. Kamera şimdi karakterin omzunun arkasında yer alıyor, oyuncunun düşmanlarının zayıf noktalarına nişan almasını sağlıyor. Leon çok daha hareketli hale geldi, kaçınmayı, karşı saldırı yapmayı ve öldürücü darbeler kullanmayı öğrendi.

RE4’teki düşmanlar yavaş hareket eden zombiler değil, silah kullanabilen, gruplar halinde hareket eden ve kahramanı kanatlarından sararak yenmeye çalışan agresif ve zeki varlıklardır. Aralarında sadece etkilenen köylüler (ganado) olduğu gibi, Regenerators ve Iron Maidens gibi mutant canavarlar da bulunmaktadır. Bu düşmanlarla savaşırken etrafı akıllıca kullanmak, hedefe odaklanarak ateş etmek ve sürekli hareket etmek hayatta kalmak için gereklidir.

Oyunda kaynak yönetimi önemli bir rol oynar. Mermiler, iyileştirici otlar ve diğer yararlı öğeler sıkça bulunmaz ve Leon’un envanteri sınırlıdır. Ne bırakıp ne atacağını sürekli seçmek, seviyeleri dikkatlice araştırıp gizli yerleri bulmak zorunda kalırsınız. Toplanan hazineler ve gereksiz eşyalar, farkers.”

şekilde belirmiş olduğu yerlerde satılabilir ve yeni silahlar ve yükseltmeler satın alabilirsiniz.